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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

《幸福到万家》 小人物的生活逻辑******

　　在将于大年初一播出的2023北京台春晚上，《幸福到万家》主创将再聚首，唤起观众对这部曾经在北京台热播的农村题材电视剧的又一波回忆。这部新时期的“秋菊打官司”没有《山海情》脱贫攻坚的大背景，也没有《乡村爱情》的强大阵容和宣传造势，为什么却能被首都观众所接纳？究其原因，是片中折射出的小人物的生活逻辑引起了广大首都电视观众的共鸣，把温暖的现实主义理念表现得淋漓尽致。

　　温暖的现实主义首先要体现生活的逻辑

　　2017年10月，北京电视台播出了一部极具老北京特色的电视剧《情满四合院》，立即引起了广大电视观众的热议，大家一致认为这是一部温暖的现实主义电视剧作品。从此，“温暖的现实主义”这一概念越来越为影视界所接受。

　　现实主义作品特别是都市情感剧、家庭题材剧一直以来都是电视剧作品的主流，尤其是一些温暖的现实主义作品最容易引起广大观众对现实生活的情感共鸣。有资料显示，2018年央视及各大卫视收视排名前30的热播剧中，都市情感、家庭题材占比最大，占到33%。另外，电视剧网络播放量前50的作品中，都市情感剧集占比最大，占到36%。其实，温暖的现实主义作品一直就有，之前的《渴望》、《贫嘴张大民的幸福生活》、《父母爱情》、《温州一家人》以及2022年上半年北京卫视热播的《鼓楼外》等也都属于温暖的现实主义作品，至今都给观众留下了深刻的印象。除了反映时代的主题、引起观众的共情之外，温暖的现实主义作品一个最大的特点就是能够因小见大地演绎生活的逻辑，比如《情满四合院》表现出的“远亲不如近邻”、《鼓楼外》表现出的“冤家宜解不宜结”以及《贫嘴张大民的幸福生活》表现出的“生活要靠自己努力”等等。都说“艺术来源于生活，又高于生活”，那么如何体现“来源于生活”呢？其实就是要通过作品体现生活的逻辑。而《幸福到万家》的精彩之处，就在于体现了小人物的生活逻辑。

　　《幸福到万家》看似是一部农村题材的现实主义作品，剧中反映的生活场景离北京这样的大都市有点儿远，但是片中展示出的小人物的生活逻辑，比如女主角何幸福的“较真儿，认死理儿”、勇于挑战不合理的“生活常识”等等，却活在我们每个人的心中。因此，这部作品才能如此牵动观众的心、引起观众的思考和共鸣，而没有城市或者乡村的差别。

　　“认死理儿”是追求幸福生活的必由之路

　　何幸福作为剧中女主角，给观众印象最深刻的就是她身上体现出的那种凡事都“较真儿，认死理儿”的劲头，从开头因为低俗的婚闹而执意为妹妹讨说法，到因为征地问题与万家集团对簿公堂，再到为了找到水尾村儿童患病原因而私下调查污水处理厂排污问题等等，无一不体现了她的鲜明个性。虽然，她为此吃尽了苦头：家人的不理解，村民的白眼和抱怨，甚至被迫背井离乡前往城市闯荡，但是正是因为有了这个“认死理儿”的执着劲头，才有了她后面的幸福生活。

　　看到这里，观众恍然明白，“认死理儿”其实就是一种质朴的执着精神，是通往幸福生活的必由之路。正是因为有了她的“认死理儿”，流传多年的婚闹陋习在万家庄被禁止；正是因为有了她的“认死理儿”，万家庄的当家人万善堂才会认识到即便自己一心为民，也要讲究工作方法；正是因为有了她的“认死理儿”，一个农村姑娘才能赢得一个外籍跨国公司高层的欣赏，从而打开了小律所的发展之门；正是因为有了她的“认死理儿”，导致水尾村众多儿童离奇患病的幕后原因才能被最终查清，从而保住了万家庄的一片青山绿水。

　　其实，我们每个人内心深处都有一个执念，都在一定程度上“认死理儿”。比如，万善堂作为万家庄的领头人，虽然看似霸道，但是他一心为民，“从来没欺负过任何人”；律师关涛也有自己“认死理儿”的地方，那就是坚守律师的职业道德，坚持“法律不是用来挣钱的”。所以，当何幸福们的“认死理儿”一次次地呈现在荧幕之前时，我们的内心也一次次地共鸣了。

　　生活的“常识”未必是真理

　　除了“认死理儿”，《幸福到万家》展现的另一个生活逻辑就是：许多所谓的“生活常识”其实未必是真理，要像何幸福一样勇于挑战不合理的“生活常识”。比如，低俗的婚闹是现实生活中经常能遇到的现象，很多人都在批判这种现象，但是遇到了也无可奈何。剧中，何幸福面对低俗的婚闹坚决抵制，身边无论是村民还是亲友都非常不理解，认为婚闹是多年传下来的习俗，已经成为一种“生活常识”了，很正常，没必要大惊小怪。但是何幸福认识到这一陋习是不合理的，给当事人带来了巨大伤害，坚持讨要说法，最终凭一己之力赢得了越来越多人的理解和支持，实现了婚闹陋习在万家庄的明令禁止。

　　再比如，万善堂是万家庄的领头人，也是万家庄走上发展之路的大功臣。虽然万善堂存在工作作风霸道、工作方法简单粗暴的毛病，但是所有村民包括何幸福的公公婆婆和丈夫都习以为常，认为这都是正常的，似乎也是应该的。只有何幸福不这么理解，她坚持人跟人都是平等的观点，在征地补偿、王庆来被踢等事情上坚持己见，甚至不惜对簿公堂、向上级写投诉信。她用自己的执着勇于打破不合理的“生活常识”，维护了法律的公平公正，还社会以真理。

　　生动刻画小人物的生活逻辑，《幸福到万家》又一次奏响了温暖现实主义的时代旋律。

　　文/马银平

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）